癌症“坏运气”的归因——DNA修复机制

2019-06-09 19:53:06

015年诺贝尔化学奖颁给了三位生物科学家，奖励他们在DNA修复机制中作出的重要贡献。来自瑞典的托马斯-林达尔从RNA体外加热迅速降解的现象，提出可能存在一套修复DNA缺陷的系统，通过糖苷水解酶的发现并进行体外试验最终确定人体内DNA碱基修复切除机制的存在；来自美国的保罗-莫德里奇专注Dam甲基化酶，通过对DNA链上的甲基化标记来使机体识别新旧链从而知道该修复哪一条，由此发现DNA错配修复机制；具有美国和土耳其双国籍的阿奇兹·桑贾尔致力于核苷酸切除修复机制。在光解酶的作用下，细菌DNA在致命的紫外线照射下若用可见蓝光照射，能死里逃生，复苏过来。这一现象的揭示为DNA修复机制提供了更全面的信息。

DNA修复机制为何如此重要？

众所周知，人类生命遗传的物质基础是DNA。每一次细胞分裂，有超过三亿个DNA碱基对参与复制。经过复制与分裂，产生了无数个含有整套遗传信息的子代细胞。尽管这个过程非常精准，但DNA的复制机制偶尔还是会发生错误。这些错误发生后，人体内的多个修复系统就会发挥作用，通过识别不同错误来对其进行修复，从而保证细胞的正常生长。细胞正是依靠这些修复系统将DNA突变维持在一个可耐受的范围内。一旦人体内的修复系统发生了问题，就无法对这些复制产生的错误进行及时纠正和修复，复制错误不断积累，从而使细胞基因组DNA序列发生改变，或造成某些抑癌基因失活或癌基因激活而导致细胞的异常转化和恶性增生。

机体的修复机制有很多种，错配修复（mismatch repair ，MMR），也就是上文中提到的诺贝尔奖得主保罗-莫德里奇所研究的，与癌症中的微卫星不稳定(MSI)现象密切相关。微卫星是指1到6个碱基对的简单重复序列。由于MMR蛋白缺陷导致微卫星在复制过程中滑动，或微卫星复制和修复时滑动链与互补链碱基错配，从而引起一个或几个重复单位的缺失和插入，产生微卫星DNA不稳定（MSI）现象。实际上，对于机体来说，DNA复制过程中产生的错误是不可避免的，所以即使在MMR正常的情况下也会发生微卫星低度不稳定。但是对于MMR缺陷的这类人来说，更容易因为基因的不稳定导致癌症的发生。这种MMR蛋白的缺陷是因为错配修复基因发生突变引起的，这种突变在很大程度上会通过父母遗传到子代，获得家族遗传病。例如林奇综合征（HNPCC）是由DNA错配修复基因（MMR，包括MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）生殖突变引起的遗传性结直肠癌，54.8%的林奇综合征家系成员携带MMR基因突变，而突变携带者具有更高的结直肠癌和其他林奇综合征相关的癌症发生风险。

机体内对于一定程度的突变是能够承受的，所以这种情况下人体内往往含有大量非致病突变。但是当这种突变发生在一个驱动基因比如EGFR L858R上，就会导致肺癌的发生。那么，这样的几率到底有多大？霍普金斯大学医学院教授伯特·沃格斯坦（Bert Vogelstein）认为，所有的癌症都是坏运气、环境和遗传综合作用的结果。在新年第一期《科学》（Science）上，霍普金斯大学医学院教授伯特·沃格斯坦（Bert Vogelstein）和他的同事克里斯蒂安·托马赛蒂（Cristian Tomasetti）提出了一个数学模型来判断坏运气的作用。他们认为，分裂最多的应该也是癌症风险最大的。他们想通过计算每种组织内部的细胞分裂次数来评估癌症风险。他们将分析聚焦在长寿的干细胞上，因为这些细胞进行DNA复制的次数更多，更容易引发癌症。最终的统计结果是，癌症风险和干细胞分裂次数的相关系数r是0.804，也就是说很大程度上DNA复制与癌症风险直接相关。按照论文的原话，“组织间癌症风险差异，只有三分之一可以归因于环境因素或遗传倾向。”

由此可见，DNA修复机制对于机体的正常运转起着重要作用。DNA修复机制受损会引起正常细胞的异常生长，其中一部分因为激活原癌基因或抑制抑癌基因而成为癌细胞。但癌细胞的生长也需要DNA修复机制来维持，如果DNA修复机制出现问题，癌细胞会失去无限增殖的能力从而发生凋亡。目前已有多个PARP抑制剂基于此原理应用于临床治疗，例如治疗乳腺癌胚系BRCA1/2突变的药物Olaparib，这类药物通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而增强联药中其他如铂类等药物的疗效，进而达到治疗的目的。这种利用机体自身能力达到治疗肿瘤效果的方法在临床上有着越来越多的应用，如今的免疫治疗就是通过刺激免疫细胞产生更强的免疫反应来杀死更多的癌症细胞。突变越多的癌细胞，越容易被免疫细胞认为是“异类“而被杀死，因此，DNA修复失灵的癌细胞更容易对免疫细胞有反应。所以，即使是癌症患者，DNA修复机制也能在治疗过程中发挥其特有的优势。

研究发现，不同类型的癌症里自身不可控因素的比重不同，例如吸烟的人群更容易患肺癌。我们在面对癌症的时候，更重要的是要提高早诊早筛的意识，将更多的精力放在预防和筛查中。随着诊疗技术的发展，细胞机理会研究得更加透彻，临床治疗也会更加完善，我们有理由相信，面对DNA修复损伤所造成的癌症“坏运气”一定会被人类驱赶的。

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